La sindrome di Koolen de Vries
La sindrome Koolen de Vries, nota anche come sindrome da microdelezione 17q21.31, rientra nel gruppo delle malattie rare geneticamente determinate (Sigla RNG 090). Anche se di descrizione relativamente recente, è una delle condizioni, nel gruppo dei “disordini genomici”, più frequenti nella popolazione generale, con incidenza di 1/55.000 individui.
Dal punto di vista genetico, essa può essere causata o da una microdelezione cromosomica a carico della regione 17q21.31, che causa la perdita di 5 geni noti, tra cui il gene KANSL1 (nell’80% dei casi), oppure da una mutazione limitata al solo gene KANSL1 (nel restante 20% dei casi).
La diagnosi di microdelezione 17q21.31 può essere raggiunta senza necessità di formulare prima un sospetto diagnostico su base clinica, grazie all’attuale applicazione della tecnica di array-CGH (ibridazione genomica comparativa in grado di evidenziare delezioni/duplicazioni cromosomiche dell’intero genoma umano) alla pressocchè totalità dei casi di deficit cognitivo.
Per la diagnosi di mutazione del gene KANSL1, in cui l’esame di array-CGH è normale, è invece necessario formulare prima il sospetto diagnostico su base clinica, e pianificare l’analisi specifica del gene KANSL1 tra i circa 20.000 geni che compongono il genoma umano.
La storia
Le prime conoscenze di tale condizione si sono prodotte nel 2006, relativamente alla microdelezione 17q21.31.
La scoperta invece del gene KANSL1 come gene criticamente responsabile risale al 2012.
Una mutazione del solo gene KANSL1 è sufficiente a causare i problemi clinici completi di questa condizione. La sindrome definita inizialmente come microdelezione 17q21.31, è dunque di fatto una condizione monogenica, da perdita di funzione del gene KANSL1. Il gene KANSL1 ha funzioni note, dirette al rimodellamento della cromatina, e quindi al controllo della funzione di numerosi altri geni.
Questi aspetti, cioè l’evidenza che tale sindrome è di fatto monogenica, e che il gene responsabile ha funzioni note, creano le premesse per programmi di ricerca scientifica, volti alla possibilità di modulare le conseguenze della perdita delle funzioni del gene.
negli Adulti
Koolen de Vries
Le strutture Mediche
Gli Specialisti
Aspetti Generali
Clinicamente, i segni e sintomi più tipici della sindrome da aploinsufficienza di KANSL1 sono: - ritardo psicomotorio di grado variabile; - ritardo del linguaggio importante nei primi anni di vita, ma suscettibile di buon recupero con logopedia; - problemi di accrescimento nei primi anni di vita, anch’essi suscettibili di migliorare nel tempo; - misure della circonferenza cranica lievemente superiori rispetto all’altezza (tendenza alla macrocefalia relativa); - epilessia in forme cliniche variabili, in genere non gravi, che interessa circa il 50% dei bambini; - sono possibili anomalie cardiache o renali; - si notano caratteristiche molto peculiari del volto, che spesso muovono il sospetto clinico; - il carattere è particolarmente socievole e affettuoso.
Possibili segni aggiuntivi includono problemi oculari, in forma di strabismo e ipermetropia, problemi dentali e ipotiroidismo. Sono anche possibili episodi di otite media ricorrente, che può creare ipoacusia, in genere reversibile, e sporadicamente craniostenosi. Di rilievo per la gestione clinica e per la prognosi sono i problemi ortopedici e articolari, che rendono conto di lussazione dell’anca, di scoliosi e marcata iperlassità legamentosa. I bambini portatori di tale condizione richiedono una sorveglianza medica continua per il futuro, particolarmente concentrata sulla prevenzione e sul trattamento dell’epilessia, così come sui problemi ortopedici e articolari.
Richiedono anche assistenza domestica e scolastica continuativa. L’assistenza continuativa è legata sia al fatto che difficilmente i bambini possono raggiungere la piena autonomia, sia all’evidenza che sono bambini educabili, e che quindi, se opportunamente assistiti, possono migliorare sensibilmente le loro capacità relazionali, comunicative e di apprendimento.
Nel mondo sono circa 300 casi e l’incidenza è di un caso su 55000 nati.
Equipe Medica
L’equipe medica della nostra Professoressa Marcella Zollino, genetista dell’Università Cattolica di Roma, ha individuato il gene responsabile di questa condizione, chiamato KANSL1 che produce una proteina importante nella regolazione dell’attività di altri geni.
Se la proteina KANSL1 è in quantità dimezzata rispetto al normale, come conseguenza della perdita completa del gene o di una mutazione a suo carico, a cascata risulta deregolata l’attività di molti altri geni importanti per lo sviluppo, portando alla sindrome. Nel DNA della maggior parte dei casi noti di questa malattia vi è una piccola “delezione cromosomica” (ovvero manca un “pezzetto” di DNA) a carico di una regione del cromosoma 17 chiamata 17q21.31.
Tale delezione, che per le sue piccole dimensioni non può essere diagnosticata con un esame cromosomico standard, ma solo con le recenti tecniche di citogenetica molecolare (con array-CGH, che è in grado di evidenziare anomalie cromosomiche anche molto piccole tramite il confronto con il DNA del paziente con un DNA di controllo), contiene 6 geni “produttori” di altrettante proteine.
Tuttavia, sono noti alcuni pazienti che non presentano la delezione responsabile, pur avendo un quadro tipico di malattia; ciò ha suggerito che questa sindrome è causata dalla disfunzione di un solo gene, che poteva essere localizzato nell’intervallo 17q21.31, cioè quello stesso segmento di DNA mancante nei pazienti con la classica delezione, oppure al di fuori di questo segmento, con il quale coopera. La proteina KANSL1 gioca dunque un ruolo nella regolazione di numerosi geni.
Prof.ssa Marcella Zollino
Istituto di Medicina Genomica
Università Cattolica Sacro Cuore
Fondazione Policlinico A.Gemelli
Roma
Tel 0630154927
Email marcella.zollino@unicatt.it
